Title: Synthesis and biological evaluation of natural products and derivatives as potential anti-inflammatory agents and GABA-A receptor modulators
Other Titles: Synthese und biologische Evaluation von Naturstoffen und Derivaten als potentielle anti-inflammatorische Agentien und GABA-A Rezeptor Modulatoren
Language: English
Authors: Rýček, Lukáš 
Qualification level: Doctoral
Keywords: Wirkstoffsynthese; medizinische Chemie; organische Chemie
bioactive compound synthesis; medicinal chemistry; organic chemistry
Advisor: Mihovilovic, Marko
Assisting Advisor: Schnürch, Michael  
Issue Date: 2015
Number of Pages: 224
Qualification level: Doctoral
Abstract: 
Die vorliegende Dissertation ist an der Grenze zwischen organischer Chemie und Medizinalchemie angesiedelt. Ausgehend von den Naturstoffen Honokiol und Magnolol wurde mittels rationalem medizinalchemischen Design eine Bibliothek von Derivaten entworfen und synthetisiert. Basierend auf der bekannten biologischen Aktivität der Naturstoffe wurden die Wirkung der nicht-natürlichen Derivate auf nukleäre Transkriptionsfaktoren (PPAR-, RXR-, LXR- and LXR-) als mögliche entzündungshemmende Wirkstoffe untersucht. Anfangs wurde ein Hauptaugenmerk auf den schnellen Zugang zu neuen Derivaten gelegt. Für die zweite Verbindungsgeneration wurde basierend auf den zuvor am GABAA-Rezeptor gewonnenen pharmakologischen Daten ein Hypothesen-geleiteter Ansatz verfolgt. Letzendlich führte dies zur Entdeckung von subtyp-selektive GABAA-Rezeptor Modulatoren, ein Erfolg auf dem Weg zur Entwicklung nebenwirkungsarmer Wirkstoffe. Darüber hinaus wurden Verbindungen identifiziert, die selektiv auf RXR- Rezeptoren wirken. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Totalsynthese der Naturstoffe Notoincisol A und B, die eine einzgartige Polyenin-Struktur aufweisen. Polyenin-haltige Naturstoffe, z.B. Falcarindiol, Falcarinol, Oploxyn oder Oenanthotoxin, sind aufgrund ihrer vielfältigen Bioaktivitäten eine bedeutende Substanzklasse. Notoincisol A und B, wurden unlängst aus Notopterygium incisum isoliert. Durch ihre Wechselwirkung mit Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR-) wurden Notoincisol A und B als Wirkstoffe mit potentiell entzündungshemmender Wirkung identifiziert. Die Totalsynthesis von Notoincisol A, mit zwei stereogenen Zentren, wurde erfolgreich abgeschlossen. Die Absolutkonfiguration des Naturstoffs wurde mithilfe der chemischen Synthese bewiesen. Mit dem Ziel der medizinalchemischen Untersuchung wurden die übrigen Steroisomere synthetisiert. Die pharamkologische Untersuchung ist gegenwärtig im Gang. Bei der Totalsynthese von Notoincisol B wurden große Fortschritte in Richtung des Naturstoffs gemacht, allerdings konnte die Totalsynthese bisher nicht abgeschlossen werden. Mehrere Alternativstrategien für die Synthese der Zielverbindung wurden dargelegt. Darüberhinaus wurde Falcarindiol für eine genauere pharmakologische Charakterisierung am GABAA Rezeptor hergestellt.

The focus of this dissertation lies at the interface of organic and medicinal chemistry. With natural products Magnolol and Honokiol as starting point rational design of a compound library was achieved. Based on the known biological activity of the parent compounds, effects of non-natural derivatives on nuclear transcription factors (PPAR-, RXR-, LXR- and LXR-) were investigated as a potential anti-inflammatory treatment. Compounds were also investigated with regard to their ability to modulate GABAA receptors. Initially efforts were made to rapidly access novel derivatives. In a second round of compound design a hypothesis-driven approach based on the pharmacological data obtained from first-generation compounds was followed. Eventually, this approach led to the discovery of subtype-selective GABAA receptor modulators, a success en route to developing drugs with improved side-effect profiles. Moreover, compounds selectively acting on RXR- receptors were identified as well. The second part of this work deals with the total synthesis of natural products Notoincisol A and B, which contain anunique polyenyne structure. Polyenyne-containing natural products, e.g. Falcarindiol, Falcarinol, Oploxynes or Oenanthotoxine, represent an important compound class due to their manifold biological activities. Notoincisol A and B were recently isolated from Notopterygium incisum and shown to possess potential anti-inflammatory activity via the interaction with peroxisome proliferator activated protein gamma (PPAR-). The total synthesis of Notoincisol A containing two stereogenic centers was accomplished. Proof of the absolute configuration of the natural product was achieved by means of chemical synthesis. For medicinal chemistry purposes the remaining stereoisomers were synthesized and pharmacological evaluation of their anti-inflammatory potential is currently underway. In the synthesis of Notoincisol B great advances toward the target molecule could be made. However, attempts to finalize the total synthesis were yet unsuccessful. Several alternative strategies were outlined to achieve the target structure. Furthermore, Falcarindiol was synthesized for the purposes of an in-depth pharmacological characterization of the compound as GABAA receptor modulator.
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-86918
http://hdl.handle.net/20.500.12708/3678
Library ID: AC12247541
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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