Title: Investigation of δ-functionalization of Aliphatic Amines through Photoredox Catalysis
Language: English
Authors: Schlögl, Katharina 
Qualification level: Diploma
Advisor: Mihovilovic, Marko  
Issue Date: 2019
Citation: 
Schlögl, K. (2019). Investigation of δ-functionalization of Aliphatic Amines through Photoredox Catalysis [Diploma Thesis, Technische Universität Wien]. reposiTUm. https://doi.org/10.34726/hss.2019.56521
Number of Pages: 75
Qualification level: Diploma
Abstract: 
Das Ziel dieser Diplomarbeit ist die Erforschung einer neuen Methode, um aliphatische Amine mittels Photoredoxchemie an der -Position zu funktionalisieren und somit die Einführung einer Cyanogruppe an dieser Position besser als schnelle und einfache Reaktion zu etablieren. Eine solche Transformation hat potenzielle Anwendungen in der Spätphasen-Funktionalisierung von Wirkstoffen mit aliphatischen Aminen und der Synthese von Substanzbibliotheken. Des Weiteren ist die Cyanogruppe an sich als geschütztes Amin zu betrachten und somit ein ausgezeichneter Ausgangspunkt für die Einführung weiterer funktioneller Gruppen. Literaturbekannte Methoden für solch eine -Cyan-Einführung von Leonori und Studer aus 2018 erfordern beide Präfunktionalisierung des aliphatischen Amins, wodurch die Substratsynthese aufwendiger wird. Die Reaktion, welche in dieser Diplomarbeit diskutiert wird, erfordert keine solche Präfunktionalisierung (Abbildung 1). Abbildung 1: Überblick über die Reaktionsbedingungen und -komponenten der untersuchten -Cyanidierung Die Idee für diese Diplomarbeit hat sich aus einer vorangegangenen Arbeit in der Rovis Gruppe entwickelt. Dabei erhielt die Rovis Gruppe eine erste Ausbeute für die Einführung einer Cyanidgruppe an der -Position von 11% nach NMR bei einem Trifluoroacetamid. Daraufhin postulierte die Gruppe einen Mechanismus für die Reaktion, in dem zuerst eine Deprotonierung des Substrates stattfindet, gefolgt von einer photokatalysierten Oxidation, einem [1,5]-H-Atom Transfer, dem Abfangen der Radikalspezies und einer Reduktion, um den katalytischen Zyklus zu schließen. Während dieser Diplomarbeit lag der Fokus auf der Optimierung der Reaktionsbedingungen, um die erste Ausbeute von 11% per NMR auf 80% bis 90% für ein tertiäres Substrat zu erhöhen. Danach sollte ein Substratpool an Trifluoroacetamiden getestet werden, um die Vielfältigkeit der Reaktion zu überprüfen und ihre Anwendbarkeit in der medizinischen Chemie an ausgewählten Beispielen zu zeigen. Dafür wurden Cyanidquellen, Startmaterial und Photokatalysator synthetisiert. Anschließend wurden umfangreiche Screenings aller Reaktionskomponenten durchgeführt sowie zusätzliche Experimente und NMR Studien, um weitere während der Arbeit aufgekommene Hypothesen zu testen. Obwohl die -Funktionalisierung nicht auf die gewünschte NMR Ausbeute von 90% gebracht werden konnte, sondern lediglich 65% Ausbeute nach NMR erzielt wurde, wurden wertvolle Informationen zum Reaktionsweg, den Rollen der einzelnen Komponenten und der Kinetik der Reaktion gewonnen. Außerdem wurden bereits zwei sekundäre Substrate erfolgreich getestet. Eines der dabei erhaltenen Produkte wurde weiter vollständig charakterisiert.

The purpose of this diploma thesis is to look into a new way to perform -functionalization at aliphatic amines via photoredox catalysis to further establish the incorporation of a cyano-group at this position as a swift and simple transformation. Such a modification could find applications in the late stage functionalization of drugs containing aliphatic amines, in the synthesis of compound libraries and the introduction of further functional groups at the -position as the cyano-group is an excellent functional handle. Known methods to perform such a transformation as they were developed by Leonori and Studer in 2018 require prefunctionalization of the aliphatic amine, which makes substrate syntheses more elaborate. The approach discussed in this diploma thesis as shown in Scheme 1 does not require such prefunctionalization. Scheme 1: General transformation and conditions of the attempted -cyanation explored within this thesis The idea of this diploma thesis builds upon findings of the Rovis group, which was able to obtain a first initial hit for a -cyanation of a trifluoroacetamide prior to this work. Thereupon, they proposed a mechanism for this reaction featuring first a deprotonation step of the aliphatic amine, followed by a photocatalyzed oxidation, a [1,5]-H-atom transfer reaction, radical trapping and a reduction step to close the catalytic cycle. The focus of this diploma thesis lies on optimizing the reaction conditions in order to improve the initial yield of 11% by NMR to about 80% to 90% on a tertiary substrate. Later, a scope of several trifluoroacetamides was planned to be explored to test the versatility of the reaction and to show its feasibility as an application in drug development on selected examples. Therefore, cyanide-sources, starting material and photocatalyst were synthesized. Moreover, elaborate screens of all the reaction components were conducted. Additional experiments and NMR studies were conducted to test several hypotheses that arose from obtained results. Even though the -functionalization could not be pushed to the desired 90% NMR yield but only to 65% NMR yield, valuable insights in the reaction pathway, the role of its components and its kinetics were obtained. Furthermore, two secondary substrates were already successfully tested and -functionalized. One of those products was fully characterized.
Keywords: metallassistierte Synthese; CH-Aktivierung; catalysis; organische Chemie
metal assisted synthesis; CH-activation; catalysis; organic chemistry
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-129311
http://hdl.handle.net/20.500.12708/4453
DOI: 10.34726/hss.2019.56521
Library ID: AC15478728
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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