Title: Synthesis of potential anti inflammatory agents inspired by nature
Other Titles: Naturstoffinspirierte Synthese potentieller Entzündungshemmer
Language: English
Authors: Dreier, Dominik 
Qualification level: Diploma
Advisor: Mihovilovic, Marko  
Assisting Advisor: Schnürch, Michael  
Issue Date: 2014
Number of Pages: 72
Qualification level: Diploma
Abstract: 
PPAR- gehört zur Gruppe der intrazellularen Rezeptor Proteine, fungiert nach Aktivierung durch Liganden als Transkriptionsfaktor und reguliert dadurch wichtige Gene. Die exprimierten Gene sind beteiligt am Zuckerstoffwechsel, Fettstoffwechsel und an der Differenzierung von Zellen. Außerdem hat Aktivierung von PPAR- entzündungshemmende Vorgänge zur Folge. Klinisch angewandte Agonisten (Thiazolidindione) sind wirksame volle Agonisten, haben jedoch ernsthafte Nebenwirkungen. Vor Kurzem wurde 3 verschiedenen Neolignane (Dieugenol, Tetrahydrodieugenol und Magnolol) als partiale PPAR- Agonisten identifiziert. Partialer Agonismus könnte weniger Nebenwirkungen zur Folge haben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Optimierung von Magnolol als PPAR- Ligand angestrebt. Einleitende in silico Bindungsstudien und die Kristallstruktur von PPAR- mit Magnolol hatten zum Ergebnis, dass zwei Magnolol Moleküle gleichzeitig die aktiven Bindungsstellen besetzten. In Folge haben Kooperationspartner durch Anwendung Computer-unterstützter Methoden die Möglichkeit einer kovalenten Bindung der beiden Magnolol Moleküle vorgeschlagen. Es wurde die Hypothese erstellt, dass ein solches Magnolol-Dimer eine erhöhte Affinität zum Rezeptor aufweisen würde. Die vorgeschlagene Struktur, die es zu synthetisieren galt, ist in Abbildung 1 zu sehen. Abbildung 1 Für die Synthese der Zielverbindung 1 war eine klassische Wittig Reaktion geplant um in diesem kritischen Schritt die Z-Konfiguration des Olefins einzuführen. Die Bausteine wurden erfolgreich synthetisiert ausgehend von kommerziell erhältlichen Anisolen. Wittig Olefinierung lieferte ausschließlich das benötigte Z-Isomer. Die pharmakologische Testsubstanz 1 wurde in guten Ausbeuten über 7 Stufen erhalten und wurde zur Ermittlung der biologischen Aktivität auf PPAR- übermittelt.-

PPAR- belongs to the superfamily of nuclear receptor proteins and upon activation by ligands acts as a transcription factor and regulates very important genes. The expressed genes are involved in glucose metabolism, lipid metabolism, and cellular differentiation. Furthermore, activation of PPAR- shows anti-inflammatory effects. Clinically used agonists (thiazolidinediones) are potent full agonists but have serious side effects. Recently, 3 different neolignans (dieugenol, tetrahydrodieugenol and magnolol) were found to be PPAR- partial agonists. Partial agonism is hypothesized to reduce side effects. In the frame of this thesis a further development of magnolol as a PPAR- ligand was attempted. Preliminary molecular dockings studies and the crystal structure of PPAR- and magnolol revealed that two copies of magnolol bind to the active binding site of the receptor, simultaneously. In consequence, our cooperation partners performed computational studies where the two magnolol molecules were linked covalently. The hypothesis was established that such a magnolol dimer would potentially display increased affinity to the receptor. The predicted structure to be synthesized can be seen in Figure 1. Figure 1 For the synthesis of target compound 1 a classical Wittig reaction was envisioned as the crucial step to introduce the olefin in the required Z-configuration. Both building blocks were successfully synthesized starting from commercially available anisoles. Subsequent Wittig olefination gave the desired Z-isomer, exclusively. Pharmacological probe 1 was obtained in good yields over 7 steps and was submitted for evaluation of the biological activity on PPAR-.
Keywords: Magnolol/Leoligin/Struktur Wirkungsbeziehung/Naturstoffe
magnolol/leoligin/structure activity relationship/natural products
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-73969
http://hdl.handle.net/20.500.12708/4534
Library ID: AC11636993
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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