Total synthesis of potential anti-inflammatory drug lead candidate (±)-Kadsurenin-F

Abstract

The importance of novel natural sources in the quest for potential drug lead discovery has increasingly drawn the emphasis to historical records or ancient treatment techniques as demonstrated by the bestowal of the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 for the discovery of anti-malaria drug artemisinin. Hence, many research groups have placed their focus on evaluation and derivatization of natural product derived drug lead candidates. In recent studies extracts from the stem of the Japanese pepper plant Piper Futokadsura that were historically known for their beneficial properties and are to this day used in Traditional Chinese Medicine for the treatment of asthma or arthritic conditions, were shown to have interesting anti-inflammatory activities. Among several isolated secondary metabolites, Kadsurenin F, structurally a neolignan, proved to be the most potent, inhibiting the release of major pro-inflammatory cytokines IL-1ß, TNF-- and MCP-1, as well as anti-inflammatory cytokine IL-10 at µM level. These play a major role in the primary up-regulation of the immune system and are often associated with the pathogenesis of IBDs (inflammatory bowel diseases) as Crohn-s disease or Ulcerative colitis. For that reason, the target within the frame of this thesis was to establish and evaluate an easy accessible synthetic route towards this neolignan-scaffold. The assembly of such substituted benzofurane core units has been studied by Engler et al. forming the target structures that are derived from two phenylpropanoid fragments in a Lewis acid assisted formal [2+5]-cycloaddition, enabling the simultaneous installation of all three stereocenters in a single step. For the decoration of these desired key fragments several approaches were examined, relying either on substrates from the natural pool, having the synthetically more demanding allyl-moiety already in place or a modular strategy by stepwise assembly of the designated structure. Summarizing, three different synthetic routes towards fragment 1 and five different synthetic routes towards fragment 2 were investigated and evaluated, allowing the synthesis of (±)-Kadsurenin F in 9 steps with an overall yield of 6%.

Die Herausforderung, immer neue natürliche Quellen für die Weiterentwicklung von Arzneimittel-Leitstrukturen zu finden, hat die Aufmerksamkeit in den letzten Jahren wieder zurück auf alte Aufzeichnungen und historische Behandlungsmethoden gelenkt, wie vor allem durch die Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung des Malariamedikaments Artemisinin im Jahre 2015 gezeigt hat. Infolgedessen verlagerten viele Forschungsgruppen ihren Schwerpunkt auf die Entwicklung und Derivatisierung auf Naturstoff basierenden Arzneimittel-Leitstrukturen. Neue Studien zeigen, dass der Extrakt des Stammes der japanisches Pfefferpflanze Piper Futokadsura, welcher historisch für sein gesundheitsfördernden Eigenschaften bekannt war und bis heute in der traditionellen chinesischen Medizin zur Behandlung von Asthma und Arthritis verwendet wird, auch interessante anti-inflammatorische Eigenschaften aufweist. Neben vieler anderer isolierter Sekundärmetaboliten wies Kadsurenin F, welches strukturell den Neolignanen zuzuordnen ist, bereits beim Einsatz im µM Bereich die stärkste Wirkung bei der Inhibierung der Ausschüttung der wichtigsten pro- (IL-1ß, TNF-- und MCP-1) und anti-inflammatorischen Cytokine (IL-10) auf. Diese spielen vor allem in der primären Aktivierung der Immunantwort eine Rolle und stehen oft mit Pathogenese von CEDs (chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen), wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, im Zusammenhang. Daraus entwickelte sich als grundlegende Zielsetzung dieser Arbeit die Entwicklung und Evaluierung einer leicht zugänglichen Synthese dieser Neolignanstruktur. Im Zuge der Synthese solcher substituierter Benzofuran-Grundstrukturen ermöglichte Engler et al. durch das Heranziehen einer Lewis-Säure unterstützten [2+5]-Cycloaddition, ausgehend von zwei Phenylpropan-Fragmenten, die gleichzeitige Einführung aller drei Stereozentren in einem einzigen Schritt. Für die Gestaltung dieser geforderten Schlüsselfragmente wurden verschiedene Ansätze getestet, in welchen die entsprechenden Strukturen entweder basierend auf einer modularen Synthese stufenweise zusammengesetzt wurden, oder welche auf Naturstoffen aufbauten, bei welchen die synthetisch anspruchsvollere Allyl-Gruppe bereits entsprechend installiert war. In Summe wurden drei verschiedene synthetische Routen zu Fragment 1 und fünf zu Fragment 2 aufgestellt und evaluiert, was schlussendlich zu einer neunstufigen Totalsynthese von (±)-Kadsurenin F mit einer Gesamtausbeute von 6% führte.