Mathematical indices and models for the quantification of the diurnal profile and variability of pulse wave analysis parameters

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Todesfälle. Es ist daher von größter Wichtigkeit, Indikatoren zu identifizieren, welche diese Krankheiten in einem möglichst frühen Stadium diagnostizieren können, um geeignete Behandlungen einzuleiten, Todesfolgen zu vermeiden und präventive Maßnahmen zu setzen. Es gibt viele Parameter, die den Gesundheitszustand des Herz-Kreislaufsystems beschreiben. Unter diesen sind der systolische und der diastolische Blutdruck die Bekanntesten. Bluthochdruck kann jedoch nur etwa 40% der Koronarerkrankungen vorhersagen. Daher müssen weitere Indikatoren gefunden werden. Der Mobil-O-Graph (I.E.M., Stolberg, Deutschland) ist ein oszillometrisches Blutdruckmessgerät mit Oberarmmanschette, welches ambulatorische Blutdruckmessung mit zusätzlicher Pulswellenanalyse über einen Zeitraum von 24 Stunden ermöglicht. Die Aufzeichnungen finden in regelmäßigen Zeitabständen statt und beinhalten sowohl die Messung der üblichen Werte der ambulatorischen Blutdruckmessung als auch die Berechnung zentraler Drücke und anderer systemischer kardiovaskulärer Parameter, wie Augmentationsindex und Herzminutenvolumen. Die resultierende Zeitreihe zeigt oft einen tageszyklischen Verlauf. Deshalb ist die Analyse dieses Profils beziehungsweise der Variabilität der Aufzeichnungen im Bereich der Biomedizinischen Technik und der medizinischen Pathophysiologie von großem Interesse. Ziel dieser Arbeit ist es, geeignete mathematische Modelle und Indizes zu bestimmen, um den Verlauf und die Variabilität zu quantifizieren. Des Weitern sollen Algorithmen entwickelt werden, die auf die Datensätze anwendbar sind und jene Indizes berechnen. In diesem Zusammenhang ist die Analyse von 24-Stunden-Profilen des Parameters Blutdruck vorbildgebend. In dieser Arbeit werden die Methoden, die in der Literatur verwendet werden, um Blutdruckvariabilität zu quantifizieren, recherchiert und detailiert dokumentiert. Diese Methoden, die schon seit geraumer Zeit Gegenstand klinischer Studien zur Untersuchung des Tagesprofils von Blutdruck sind, werden für andere Pulswellenanalyseparameter adaptiert. Damit soll die Quantifizierung von Variabilität unabhängig vom Parameter ermöglicht werden. Zusätzlich werden noch weiter Methoden für die Variabilitätsanalyse von Zeitreihen aufgeführt, welche noch nicht im Zusammenhang mit Blutdruck- oder Pulswellenparametern untersucht wurden. Die in dieser Arbeit betrachteten Methoden beinhalten simple Variabilitätsindizes, wie die Standardabweichung, mittlere reale Variabilität, sukzessive Variation und den Variationskoeffizienten. Andere Herangehensweisen versuchen den tageszyklischen Verlauf der Parameterzeitreihe zu erfassen. Im Allgemeinen wird das mit der Lösung eines Ausgleichsproblems erreicht. Eine Ansatzfunktion mit einer speziellen Form wird mittels der Methode der kleinsten Fehlerquadrate an den Datensatz angepasst. Das bekannteste Model ist die Fourieranalyse. Dabei bildet die Summe von Kosinusfunktionen mit verschiedenen Periodenlängen die Ansatzfunktion. Wird nur eine einzelne Kosinusfunktion mit einer Periodenlänge von 24 Stunden verwendet, so spricht man von der Kosinusmethode. Ein anderes Modell, der Square-Wave-fit, geht davon aus, dass das Profil durch zwei konstante Plateaus beschrieben werden kann. Dieses und noch weitere Modelle liefern Indizes zur Quantifizierung des Profils. Des Weiteren gibt es auch simple Indizes, die gewisse Aspekte des Tagesverlaufs erfassen. Der nächtliche Rückgang beispielsweise sagt aus, in welchem Ausmaß sich die in der Nacht gemessenen Werte von den tagsüber gemessenen im Mittel unterscheiden. Anschließend werden die Methoden in MATLAB (The MathWorks Inc., Natick, Massachusetts, USA) implementiert, um deren Anwendung auf vom Mobil-O-Graphen erhobene Daten zu ermöglichen. Für die Berechenbarkeit einiger Indizes müssen die Datensätze gewisse Bedingungen erfüllen, beispielsweise eine minimale Anzahl von vorhandenen Messdaten in einem bestimmten Zeitintervall. Es wird daher ein Algorithmus enwickelt, welcher die Datensätze auf die geforderte Qualität testet. Die von den Methoden abgeleiteten Variabilitätsindizes werden für eine Auswahl von Parametern der ambulatorischen Blutdruckmessung und der Pulswellenanalyse sowohl für eine Kohorte gesunder Probanden als auch für eine Gruppe von Patienten mit Verdacht auf linksventrikuläre Hypertrophie berechnet, um diese auf signifikante Unterschiede zu testen. Zuvor werden mit Hilfe des oben erwähnten Algorithmus Datensätze mit unzufriedenstellender Qualität ausgeschlossen. Die geforderte Qualität ist dabei gestützt auf übliche Anforderungen in der Literatur. Die analysierten Parameter sind Herzfrequenz, peripherer systolischer und diastolischer Blutdruck, peripherer und zentraler Pulsdruck und der Augmentationsindex. Die Ergebnisse zeigen, dass für die beiden Kohorten das 24-Stunden-Mittel des peripheren und zentralen systolischen Blutdrucks sowie des Augmentationsindex signifikant unterschiedlich sind. Im Gegensatz dazu kann für die Herzfrequenz und den peripheren und zentralen Pulsdruck kein signifikanter Unterschied im 24-Stunden-Mittel festgestellt werden. Allerdings liefern für die Herzfrequenz einige der Variabilitätsindizes Werte, welche signifikant unterschiedlich für die beiden Gruppen sind. Dazu gehören beispielsweise die Standardabweichung, die mittlere reale Variabilität und sukzessive Variation. Für die Pulsdruckparameter ist jeweils nur ein Index signifikant unterschiedlich - der nächtliche Rückgang für den zentralen und der Variationskoeffizient in der Nacht für den peripheren Pulsdruck. Auch wenn mit dem 24-Stunden-Mittel bereits ein signifikanter Unterschied für zentralen und peripheren systolischen Bludruck und den Augmentationsindex festgestellt werden kann, wird mit Hilfe der Variabilitätsindizes zusätzliche Information gewonnen. Der nächtliche Rückgang sowie die Indizes der Kosinusmethode sind signifikant unterschiedlich für beide Blutdruckwerte. Für den Augmentationsindex liefern einige Methoden signifikant unterschiedliche Indizes, zum Beispiel die Standardabweichung, mittlere reale Variabilität und der nächtliche Rückgang. Die Vielzahl an Indizes ermöglicht die Betrachtung breitgefächerter Aspekte. Auch wenn im Rahmen dieser Arbeit noch nicht alle Pulswellenanalyseparameter analysiert wurden, sind die Ergebnisse im Zusammenhang mit der Identifikation von Indikatoren mit möglicher Vorhersagekraft von kardiovaskulären Krankheiten von Interesse. Die mathematischen Modelle erweisen sich als geeignet, um den tageszyklischen Verlauf und die Variabilität von Pulswellenanalyseparametern zu quantifizieren und die implementierten Algorithmen sind auf die Datensätze anwendbar. Das ermöglicht die Untersuchung von weiterführenden klinischen Fragestellungen basierend auf einer Variabilitätsanalyse.

Cardiovascular diseases are one of the leading causes for morbidity and mortality. It is therefore of crucial importance to identify indicators for these diseases at an early stage to find proper treatment, prevent fatal outcome and launch preventive actions. There are many parameters describing the health condition of the cardiovascular system, the most popular being systolic and diastolic blood pressure (BP). Nevertheless, hypertension is only able to predict 40% of coronary heart diseases. Therefore, further indicators have to be found. The Mobil-O-Graph (I.E.M., Stolberg, Germany) is an oscillometric brachial-cuff based sphygmomanometer which allows to perform 24 hour (24h) ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) including pulse wave analysis (PWA). The recording involves the measurement of standard ABPM parameters as well as the estimation of central aortic pressures and other systemic cardiovascular parameters, such as augmentation index (AIx) and cardiac output (CO), at regular time intervals throughout the day. The resulting time series often show a diurnal profile. Therefore, the analysis of these profiles and their variability is of interest in the field of biomedical engineering and medical pathophysiology. The aim of this thesis is to identify suitable mathematical models and indices to quantify this profile and the variability of the time series. Furthermore, algorithms which are applicable to the data sets and provide these indices, need to be implemented. In this context, the analysis of diurnal BP profiles serves as a model. In this thesis, the methods used in literature to assess blood pressure variability (BPV) are researched and documented in detail. These methods, which have been used in clinical studies for 24h BP profiles for considerable time, are adopted for other parameters of the PWA in order to mathematically quantify the variability of a time series regardless of the parameter. Additionally, other indices, which have not yet been analysed at all in the context of BP and PWA parameter, but are rather general measures of variation within a time series, are presented. The considered methods include simple variability indices, such as the standard deviation (SD), average real variability (ARV), successive variation (SV) and the coefficient of variation (CV). Other methods aim to assess the diurnal profile of the parameter time series. In general, this is achieved by curve fitting methods. An ansatz function of a specific from is fitted to the data set by a least squared error criterion. One of the most popular models is the fourier fit. The sum of cosine waves with different period lengths builds the ansatz function. If only one cosine wave with a period of 24h is used, the method is called cosinor fit. Another model, the square-wave (SW) fit, assumes that the profile can be described by two constant plateaux. These and further models provide indices quantifying the profile. There are also simple indices which capture certain aspects of the profile. The nocturnal fall (NF), for instance, quantifies to what extent values at night differ from day measurements on average. As a next step, the methods are implemented in MATLAB (The MathWorks Inc., Natick, Massachusetts, USA) to allow the application of the approaches on data sets recorded by the Mobil-O-Graph. Some of the methods impose conditions on the data sets to be computable, such as a minimum number of valid recordings in a given time period. Therefore, an algorithm is created to test data sets for the required quality. The variability indices provided by the methods are calculated for a selection of the ABPM and PWA parameters of a healthy population as well as a patient group suspected to suffer from left ventricular hypertrophy (LVH) in order to test them for significant differences. Beforehand, data sets of insufficient quality are excluded with the help of the above mentioned quality algorithm. The demanded quality is thereby based on common settings in literature. The parameters analysed are heart frequency (Hf), peripheral systolic blood pressure (pSBP), central systolic blood pressure (cSBP), peripheral pulse pressure (pPP), central pulse pressure (cPP) andAIx. The results show that pSBP, cSBP and AIx have significantly different 24h average values among the two cohorts. In contrast, Hf as well as the PP average values are not statistically different for the two groups. However, for Hf, several variability indices provide statistically different values, among them SD, ARV and SV. For each of the PP parameters only one index is significantly different - the NF for cPP and the CV at night for pPP. Even if pSBP, cSBP and AIx have 24h average values, which have a statistical difference, additional information might be obtained by the variability indices. The NF and the indices of the cosinor fit are significantly different for cSBP as well as pSBP. Indices of several methods, for instance, SD, ARV and NF are significantly different for the AIx. The large amount of indices gives a wide-ranging number of aspects to be considered. Even if not all of the PWA parameters have been analysed in the frame of this work, the findings are of interest in the context of identifying indices with possible prognostic relevance. The mathematical models prove to be adequate to assess the diurnal profile and variability of 24h PWA parameters and the implemented algorithms are feasible to be applied to the data sets. This enables further investigation of clinical questions based on variability analysis.