Scaffold optimization of the GABA-A receptor ligand valerenic acid

Abstract

Das Hauptziel der vorliegenden Dissertation ist das Design und die Synthese von neuartigen GABAA Rezeptor Liganden basierend auf der Struktur von Valerensäure, einem Naturstoff der aus Arzneibaldrian isoliert wurde. Es soll ein Beitrag zum besseren Verständnis der Rezeptor - Ligand Interaktion geleistet werden, das in der Entwicklung von neuen Arzneistoffen genützt werden kann. Angststörungen, Panikstörungen im speziellen, gehören zu den weltweit am häufigsten auftretenden Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die zurzeit am besten etablierte medikamentöse Therapie ist die Behandlung mit Benzodiazepinen. Die Anwendung dieser Wirkstoffklasse ist allerdings mit einem breiten Spektrum an Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Zerstreutheit und auch Abhängigkeit, verbunden. Valerensäure, der sesquiterpenoide Naturstoff aus den Wurzeln von Valeriana officinalis, wurde als subtypenselektiver GABAA- Rezeptor Ligand identifiziert. Die bevorzugte Bindung an Rezeptoren, die ß2/3 Untereinheiten tragen gegenüber Rezeptoren mit ß1 Untereinheiten, wurde im Tierversuch mit der anxiolytischen Aktivität von Valerensäure und ihrem äußerst wünschenswerten Nebenwirkungsprofil in Verbindung gebracht. Die publizierte Totalsynthese von Valerensäure wurde hingehend auf eine bessere Zugänglichkeit von bioisosteren Modifikationen der Carboxylat-Funktionalität angepasst. Über diesen neue Weg konnten Sulfonamide synthetisiert, und deren biologische Aktivität getestet werden. Weiters wurde das bicyclische Grundgerüst der Valerensäure ausgebaut indem der Cyklopentenring durch Cyklohexen- und Cyklohepten ausgetauscht wurde. Auf diese Weise konnte der sterische Anspruch an die Bindungstelle auf diesen Teil des Moleküls untersucht werden. Hierbei ergab sich ein neuartiges Selektivitätsprofil eines der Derivate das eine wesentlich stärkere Wirkung an ß1 Subtypen zeigte. Die axial ständige Methylgruppe der Valerensäure wurde durch eine Hydroxygruppe substituiert. Um diese Modifikation zugänglich zu machen, mussten drastischere Änderungen an der etablieren Route vorgenommen werden. Mit einer enantioselektiven Epoxidierung als Schlüsselschritt ist nun über eine Alternativroute eine neue Klasse von Derivaten zugänglich. Über eine kinetische Razematspaltung eines sekundären Alkohols wird im zweiten Schritt der publzierten Sequenz eines der Stereozentren im Endprodukt festgelegt. Da hierbei mindestens 50% des Startmaterials verloren gehen, wurde versucht den Prozess durch Kombination mit einer in-situ Razemisierung dynamisch zu machen. Dadurch konnte die Gesamtausbeute dieses Schritts nahezu verdoppelt werden. Zusammenfassend wurden im Zuge der vorliegenden Dissertation neue Synthesewege vorgestellt, die einerseits die effizientere Synthese von Valerensäure erlauben aber auch die Herstellung von neuartigen Derivaten zulassen.

The principal objective of the present thesis is the design and synthesis of valerenic acid analogs as GABAA receptor ligands. Via biological evaluation of these compounds, a better understanding of the interactions between the natural compound and the receptor can be gained contributing in the development of novel, potent and selective ligands as lead compounds for drug development. Anxiety and panic disorders are amongst the most common mental diseases worldwide. Most effectively, these diseases are treated with benzodiazepines. However, these compounds are known to cause severe side effects like confusion, fatigue and drug addiction. Valerenic acid, a sesquiterpenoidal compound isolated from roots of Valeriana officinalis, acts as subtype selective allosteric GABAA receptor modulator. The highly pronounced selectivity for ß2/3 over ß1 subunits allows for addressing anxiety rather than sedation in animal models. Therefore, valerenic acid could serve as alternative for benzodiazepines for the treatment of anxiety. Based on the total synthesis of valerenic acid, a modified synthetic approach for the installation of bioisosteric modifications of the carboxylic acid functionality was established. Via this synthetic route, sulfonamides have become available and their pharmacology profile has been investigated. The natural compound-s bicyclic core structure has been modified towards sterically more demanding derivatives. The cyclopentene ring in the original scaffold has been replaced by cyclohexene and cycloheptene. This replacement lead to the identification of a ligand with a novel subtype selectivity for GABAA receptors bearing ß1 subunits. The axial methyl substituent of valerenic acid has been replaced by a hydroxy group - a modification that required a more drastic adjustment of the published synthesis. Via an enantioselective epoxidation as key reaction, an alternative protocol could be established that allows for the preparation of an array of compounds with interesting modifications at this position. One of the key elements of the literature- known approach is the definition of one stereocenter via a kinetic resoltution of a secondary alcohol at a very early stage of the synthetic pathway. This enzymatic kinetic resolution is accompanied with the loss of a minimum of 50% of the matrial. Within this thesis, the enzymatic process was combined with an in situ racemization that renders the transformation dynamic. Thereby, the overall yield of this reaction step could be increased to 79%. Several modfications and optimizations of the total synthesis of valerenic acid have been made that enabled the synthesis of new derivatives that will contribute to a more detailed understanding of its interaction with the GABAA receptor