Synthese und Charakterisierung von Stärkederivaten für pharmazeutische Anwendungen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden kommerzielle und mittels verschiedener Verfahren hergestellte phosphorylierte Stärken charakterisiert und im Vergleich zu Arista- auf ihre Eignung als hämostatische Puder untersucht. Zu Beginn wurden von verschiedenen kommerziell erhältlichen Stärkeprodukten die Morphologie, das Verkleisterungsverhalten und das Verhalten bei Kontakt mit Wasser untersucht. Es wurde festgestellt, dass Kartoffelstärke im Vergleich zu den anderen nativen Stärken eine niedrigere Verkleisterungstemperatur und die höchste Wasseraufnahme hat, und dass die vernetzten Stärkeprodukte mehr Wasser aufnehmen als die übrigen Modifikationen und unter statischen Bedingungen von Wasser gut durchdringbar sind. Vernetzung und Vorverkleisterung führen zu einer weiteren Verbesserung der Wasseraufnahme. Vorverkleisterung alleine ist für die Anwendung als hämostatische Pulver aber nicht zielführend, da bei Kontakt mit Wasser Gelsperrschichten ausgebildet werden. Deswegen wurde native Kartoffelstärke im Slurry- und im Extruderverfahren mit Natriumtrimetaphosphat phosphoryliert. Die Analyse der Produkte zeigte, dass die extrudierten Proben den höchsten Gehalt an Phosphor und an vernetzenden Diphosphat-Gruppen haben. Zur Verbesserung der hämostatischen Wirkung wurden Calciumionen als Gegenionen eingebracht. Anschließend wurden die hämostatischen Eigenschaften ausgewählter Stärkepuder untersucht. Die Gerinnungseigenschaften wurden anhand von Rotationsthromboelastometrie-Messungen bestimmt. Bei dieser Messung wurde mit phosphorylierten calciumhaltigen Stärken, bei denen durch Modifizierung die Morphologie kaum verändert worden waren, im Vergleich zur Kontrolle eine um 20% bis 30% schnellere Gerinnung festgestellt. Die extrudierten Proben zeigten eine weniger starke Wirkung, Arista- gar keine. Ebenso wurde festgestellt, dass sich Vernetzungen positiv auf die Stabilität und die Elastizität der gebildeten Gerinnsel auswirken. Abschließend wurden einige Produkte in einem und in-vivo Modell getestet. Es wurden Leberschnitte der mit Stärke behandelten Wundstellen erstellt und mikroskopisch untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass sich phosphorylierte calciumhaltige Stärke positiv auf die Blutstillung auswirkt und Arista von der Wundstelle weggespült wurde.

The objective of this work was to characterize commercially available starches and with different methods obtained phosphorylated starches and an evaluation of their suitability as hemostatic powder compared to Arista-. At first, morphology, gelatinization point and behavior in contact with water of various commercially available starches were investigated. It was found, that in comparison to the other native starches potato starch has a lower gelatinization temperature and the highest water uptake. Crosslinked starches showed a higher water uptake than the other modifications and were well permeable with water. Crosslinked and pregelatinized starches showed a further improved water absorption. Investigation of the behavior in water under static conditions showed, that pregelatinization alone is detrimental for the application as hemostatic powder, because at contact with water a gel barrier layer is formed. Native potato starch was phosphorylated in a slurry and in an extruder process with sodium trimetaphosphat as phosphorylation agent. The analysis of these products showed, that the extruded samples have the highest content of phosphorus and are crosslinked by diphosphate groups. Moreover, Calcium ions were incorporated into the products to improve the hemostatic effect. Then the hemostatic properties of selected starch powders were studied. The coagulation properties were evaluated by rotational thromboelastometry measurements. The result of this analysis was, that the calcium containing phosphorylated starches led to a 20% to 30% faster coagulation. In contrast the extruded samples showed a lower effect and Arista- showed none effect on the coagulation at all. It was also shown, that crosslinking has a positive impact on the stability and elasticity of the formed clots. Finally, some products were tested in an in vivo model. Cuts of starch treated liver were created and microscopically examined. It could be seen, that phosphorylated calcium containing starch has a positive effect on the hemostasis whereas Arista- was washed away from the wound.