Nicht nur in der pharmazeutischen Industrie, sondern auch in anderen (der Biotechnologie nahen) Feldern haben Bioprozesse einen hohen Stellenwert. Die Optimierung der zugehörigen Prozesssteuerung ist dabei von großer Bedeutung. Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA hat aus diesem Grund die Konzepte -Process Analytical Technology- (-Prozess-analytische Technologie-) und -Quality by Design- (-Qualität durch Design-), eingeführt, die auf grundlegendem Verständnis des verwendeten Bioprozesses basieren. So ist optimales Sammeln, Verarbeiten und Visualisieren wichtiger Prozessdaten sowie die zugehörige Kontrolle und Modellierung des Bioprozesses möglich. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der aeroben Fermentation mit dem Pilz S. cerevisiae in einem Bioreaktor, wie er bei der Siemens Corporate Technology implementiert ist. S. cerevisiae wird nicht nur in der Nahrungsmittelindustrie verwendet, sonderlich dient auch als eukaryotischer Modellorganismus und als Werkzeug zur Herstellung pharmazeutischer Produkte. Auf Grund der Einsatzmöglichkeiten ist detailliertes Verständnis des Mikroorganismus sowie der Prozesse innerhalb des Bioreaktors von großer Bedeutung. Mathematische Modelle helfen dem Anwender, den vorliegenden Prozess besser zu verstehen, indem sie nicht nur den vorliegenden Zustand des Prozesses vorhersagen, sondern auch eine Extrapolation der experimentellen Daten ermöglichen. Die Entwicklung eines Modells für die Fermentation mit S. cerevisiae sowie seine Implementierung in die Prozessüberwachung bei der Siemens CT sind die Ziele dieser Arbeit. Das stellt einen weiteren Schritt zu einer ganzheitlichen PAT-Umgebung für Fermentationsprozesse dar. Das hier beschriebene Modell basiert auf einer vereinfachten Darstellung des biochemischen Aufbaus der Zellen im Allgemeinen beziehungsweise des Glucose- und Ethanol- Stoffwechsels im Speziellen. Konzepte, die generelle Modellstruktur, die Flusskinetiken und die Hierarchie innerhalb des Modells betreffend, sind teilweise durch vorangegangene Arbeiten inspiriert. Das Modell basiert auf gewöhnlichen Differentialgleichungen und beschreibt die Entwicklungen der Konzentrationen von Biomasse, Glucose, Ethanol, und gelöstem Sauerstoff für Batch- wie auch für Fed-batch-Prozesse. Die Berechnung des Respirationsquotient (RQ) stellt ein wichtiges Novum des Modells dar; diese Größe ist definiert als produziertes Kohlendioxid dividiert durch konsumierten Sauerstoff und stellt einen guten Indikator für den aktuellen Zustand des Prozesses dar. Die Validierung des Modells erfolgt durch den Vergleich mit experimentellen Daten von neun Fermentationen, durchgeführt bei der Siemens CT. Die Modellwerte stimmen weitgehend mit jenen der Experimente überein, der relative Fehler liegt meist unterhalb von 5%. Weiters werden mittels Sensitivitätsanalysen die entscheidenden Parameter ermittelt, deren Variation zu deutlich unterschiedlichen Modellvorhersagen führt. Das legt für zukünftige Studien spezifische Experimente zur Bestimmung dieser Parameter nahe.
Industrially utilizing bioprocesses has become a widely employed technology, for example in pharmaceutical engineering, or in the food and beverage industry. Optimizing process control is a key issue for implementation of these so-called biotechnologies. For this purpose, the FDA has introduced the concepts of -Process Analytical Technology- (PAT) and -Quality by Design- (QbD), striving for a holistic understanding of the respective bioprocess, and eventually allowing for optimal process monitoring, control, and also modeling. In this thesis, the focus is on aerobic fermentation with the fungus S. cerevisiae in a bioreactor, as implemented at Siemens Corporate Technology. Notably, S. cerevisiae is not only used in the food and beverage industry, but it is also a popular model organism for eukaryotic cells, and can serve as host for the production of pharmaceuticals. Due to its applications, gaining detailed knowledge on the kinetics of the metabolism of S. cerevisiae is a desirable goal. Mathematical models hold the promise to complement the current state of knowledge, in particular as they allow to extrapolate the collected data in physically substantiated fashion. Development of such model for S. cerevisiae fermentation is the overarching aim of this thesis, in order to eventually support the biotechnology development at Siemens CT: data provided by sensors, as well as information collected in the course of previous fermentation runs are envisaged to allow for further approaching a holistic PAT environment for fermentation processes. The derived model is based on a reasonably simplified biochemical structure of the studied organism in general, and of its glucose and ethanol metabolism in particular, furthermore taking into account the state of the art concerning general model structure, uptake kinetics, and rules of model hierarchy, as reported in open literature. Essentially based on ordinary differential equations, the model allows for predicting the evolutions of the biomass, substrate, ethanol, and dissolved oxygen concentrations for both batch and fedbatch fermentations, based on prescribed initial bioreactor configurations. Furthermore, being a key novelty of this thesis, the respiratory quotient (RQ) is calculated - the RQ is defined as the fraction of the produced carbon dioxide over the consumed oxygen, and is considered as valuable process-indicative quantity. Model validation, based on comparison of the model predictions with corresponding experimental data, is performed considering nine different fermentations carried out at the laboratory of Siemens CT. The agreement between model predictions and experimental data is remarkably good - the fermentation-specific relative errors are mostly below 5%. Furthermore, a comprehensive sensitivity study points out a number of -critical- parameters, whose variations lead to significantly different model responses. These results thus highlight future research directions, in terms of specific experimental studies for parameter definition.
