Modelling, identification and error analysis of compartment models for the determination of renal clearance and plasma flow

Abstract

In der Modellierung von Ausscheidungsprozessen von exogen verabreichten Markern gibt es zwei grundsätzliche Fehlerquellen.<br />Einerseits das sogenannte Datenrauschen, das durch zufällige und systemische Schwankungen um den idealen Modellverlauf ensteht, und andererseits die Inhomogenität des injizierten Markers. Durch all diese Unsicherheiten ist eine ausreichend lange Protokolldauer von entscheidender Wichtigkeit, da ansonsten die Gefahr einer Überschätzung der Nierenfunktion besteht.<br />In den Nieren ensteht der Harn durch Filterung des Blutplasmas im Glomerulum und durch Resorption und Sekretion von Stoffen im Verlauf des anschliessenden Tubulus. Die Bestimmung dieser Filtrationsleistung (GFR) ist von grosser Bedeutung um den Nierengesundheitszustand beurteilen zu können, aber auch der renale Plasmafluss (RPF) spielt eine nicht unwesentliche Rolle in der klinischen Diagnostik.<br />Ein Zweikompartmentmodell, das sogenannte Grundmodell der Pharmako-kinetik, kann problemlos zur Bestimmung der GFR verwendet werden. Ist man jedoch ebenfalls an dem RPF interessiert, so muss das Modell zu einer nichtlinearen Version erweitert werden. Diese Nichtlinearität ist notwendig, da die tubuläre Sekretion aufgrund der nur begrenzten Transportfähigkeit der dafür benötigten Carrier einer Suattigung unterliegt.<br />Für die Bestimmung der GFR ist es jedoch essentiell die Werte der zugrunde liegenden Parameter zu kennen. Um die Parameter dieser Modelle zu bestimmen muss man ein Abweichungsmass minimieren, das als die Summe der Quadrate der Differenzen zwischen den gemessenen und errechneten Daten beschrieben ist (Methode der kleinsten Fehlerquadrate). Da das System jedoch nichtlinear in den Parametern ist bedeutet das auch die Suche nach einem Minimum einer nichtlinearen Funktion, dadurch muss die Identifikation numerisch erfolgen. Ein möglicher Algorithmus hierf\"ur ist der Marquardt-Levenberg-Algorithmus, der eine Kombination aus der beliebten Linearisationsmethode (Gauss - Newton) und der Methode des steilsten Abstiegs darstellt.<br />Nun machen es die eingangs erwähnten Fehlerquellen jedoch notwendig, über die Fehlerbreiten der gefundenen Parameter bescheid zu wissen.<br />Diese Fehlerabschätzung wird mit der sogenannten Monte Carlo Methode durch-geführt. Dabei werden Kunstprotokolle erstellt indem man einem "perfekten" Systemoutput Zufallszahlen überlagert, die aus einer Normalverteilung mit Mittelwert

In modelling elimination kinetics of exogenously applied markers there are always two kinds of error sources: first, there is always noise in the experimental data and second, the injected marker is not a homogenous substance but consists of different masses. Those uncertainties make a sufficiently long protocol length indispensable since a too short protocol length could result in an overestimation of the clearance value.<br />In the kidneys, a fluid that resembles plasma is filtered through the glomerular capillaries into the renal tubules (glomerular filtration).<br />The assessment of this GFR as well as the assessment of the total renal plasma flow is of great importance in clinical decision making in the follow-up of renal patients. For the solution of this quantification problem computer-based modelling and identification techniques can be applied to the investigation of the elimination kinetics from venous plasma after infusion of suitable markers (such as inulin or sinistrin).<br />A two-compartment model, the so-called basic model of pharmacokinetics, is suitable for the problem of determining the renal clearance. For the assessment of the renal plasma flow this model has to be expanded into a nonlinear version. The nonlinearity results form the superposition of excretion processes obeying a saturation process (Michaelis-Menten law) in tubular secretion, the elimination process of the marker (e.g.<br />p-amino-hippuric acid) being simply proportional to its plasma level.<br />In order to be able to calculate this renal clearance, the according parameter values need to be known. Parameter estimation involves searching the minimum of the objective function which is defined as the sum of the squares of the differences between each experimental data and the model response (method of least squares).<br />As the system is nonlinear in its parameters the problem becomes one of locating the minimum of a non-linear function and identification has to be done numerically. One of the most generally useful and widely applied techniques for doing so is the Marquardt-Levenberg algorithm which combines steepest descent and linearization methods.<br />Since there is the problem of different masses and as there is always noise in the experimental data consisting of random and systematic fluctuations around the ideal behaviour, it is essential to know how precise each of the found parameter estimates is. The error estimation done with a Monte Carlo method, is processed with statistics of a number of adapted "artificial" protocols. About 100 created protocols are sufficient for estimating the parameter variance. The standard deviations thus found are equivalent to the standard errors derived by means of the so-called Fisher's information matrix method.