Title: Synthesis of bioactive 3-amino-glycyrrhetinic acid derivatives
Language: English
Authors: Stanetty, Christian 
Qualification level: Doctoral
Keywords: Organische Synthese; Antivirale Activität; Enzym; Inhibitor; Glycyrrhizin; Glycyrrhetinsäure; hydroxysteroid dehydrogenase; Saponin; Neoglycosid; Triterpen
Organic Synthesis; Antiviral Activity; Enzyme; Inhibitor; Glycyrrhizin; Glycyrrhetinic acid; hydroxysteroid dehydrogenase; Saponin; Neoglycoside; Triterpene
Advisor: Kosma, Paul 
Assisting Advisor: Fröhlich, Johannes 
Issue Date: 2010
Number of Pages: 193
Qualification level: Doctoral
Abstract: 
Glycyrrhizin (GN), ein Saponin, und sein Aglykon Glycyrrhetinsäure (GA) sind die bestuntersuchten biologisch aktiven Substanzen des Extrakts der Süßholzwurzel mit breiter Verwendung in der traditionellen Medizin. Unter anderem sind entzündungshemmende Wirkung, antivirale Aktivität sowie auch inhibierende Wirkung der Glukocorticoid-regulierenden 11[beta]-Hydroxysteroid Dehydrogenasen beschrieben. Auf Basis von GN und GA als Lead-Verbindungen wurde eine Vielzahl pharmakologisch relevanter Derivate der 3-Amino-3-deoxy-glycyrrhetinsäure (Amino-GA) ausgewählt, synthetisiert und für pharmakologische Tests zur Verfügung gestellt. Die Substanzen wurden einerseits auf ihre antivirale Wirkung in mit Influenza A Virus (IAV) infizierten Zellen hin untersucht sowie auch als potentielle selektive 11[beta]-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitoren (11[beta]-HSD1- und 11[beta]-HSD2-Subtypen) getestet. Es wurden sowohl Strukturen mit als auch ohne Zuckerfunktionalitäten hergestellt. So wurden Analoga einerseits des GN und andererseits auch der GA und dereen Hemisuccinat Carbenoxolon erhalten. Durch Variation der N-Substitution beider C3-epimerer Amine wurden Derivate der GA erzeugt, die sich stark in Acidität (respektive Nukleophilie) der Aminfunktionalität unterscheiden. Des Weiteren wurden zusätzliche Carbonsäurefunktionalitäten sowie Zuckerstrukturen eingeführt um Glycyrrhizin zu mimikrieren. Im 11[beta]-HSD1/-HSD2-Inhibierungsexperiment zeigte eine große Anzahl N-Acyl- und N-Sulfonylderivate erfreuliche Aktivität wie auch Selektivität für den 11[beta]-HSD2 Subtyp. Auf Basis dieser ersten positiven Ergebnisse wurden dieser Verbindungen formal mit dem C30 Hydroxamsäuremotiv - einem weiteren erfolgreichen Strukturelement - kombiniert, um eine zweite Generation von 3-Aminoglycyrrhetinsäureverbindungen zu erhalten.
Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Synthese N-basierter Neoglycoside der Glycyrrhetinsäure. Es wurde eine ganze Subfamilie von überbrückten Thioglucuroniden synthetisiert, die alle wesentlichen Strukturelemente des Glycyrrhizin aufweisen, abgesehen von der natürlichen O-glykosidischen Bindung, die durch eine physiologisch stabilere thioglycosidische Bindung ersetzt wurde. Die ganze Substanzklasse war inaktiv in den Enzym-Tests wies aber vielversprechende Ergebnisse im IAV-Test auf. Zuletzt beschäftigte sich die Arbeit mit der möglichen Anwendung der Methode der direct glycosylation von O-substitutierten Hydroxylaminen mit reduzierenden Zuckern auf den Grundkörper der Glycyrrhetinsäure. Die ursprünglich angestrebten direkten 3[beta]-Methoxyaminoglycoside der GA konnten zwar nicht mittels direct glycosylation hergestellt werden, jedoch wurde eine prototypische Verbindung mittels konventioneller Glycosylierungschemie hergestellt um die Stabilität dieser Verbindungsklasse zu belegen. Im Gegensatz dazu konnten überbrückte Methoxyaminoglycoside der GA mittels direct glycosylation erfolgreich synthetisiert werden. Im Sinne eines Proof-of-concepts wurden zwei Beispielverbindungen hergestellt, um diese Substanzklasse im Rahmen einer Diplomarbeit weiterzubetreuen.

The saponin glycyrrhizin (GN) and its aglycon glycyrrhetinic acid (GA), the main biological active compounds of licorice root, have a long tradition in natural medicine. The broad spectrum of reported activities comprises anti-inflammatory, cytotoxic, antiulcer, antiproliferative, anti-oxidative and endocrine activities. Starting from GN and GA as lead structures a variety of pharmacologically interesting compounds based on the 3-amino-3-deoxy-glycyrrhetinic acid (both diastereomers) has been envisioned, prepared, characterized and submitted for pharmacological screening. The compounds have been evaluated as antiviral compounds (influenza A virus, IAV) and as selective 11[beta]-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors. The synthesized compounds include structures with and without sugar moieties, thus mimicking the parent structures, glycyrrhizin, the corresponding aglycon glycyrrhetinic acid and its hemisuccinate ester carbenoxolone, a licensed drug with anti-inflammatory activities. Target compounds were selected in order to vary the relative stereochemistry at the 3-position, the acidity and nucleophilicity of the NH-group by installation of different residues at the amino moiety. Furthermore, additional carboxylic acid functionalities and monosaccharides were attached to the core structure to mimic glycyrrhizin and carbenoxolone. A large number of "sugar-free" 3-amino-GA derivatives, including "amido-carbenoxolone" and "sulfonamido-carbenoxolone", gave promising results in the 11[beta]-HSD1/11[beta]-HSD2 enzyme assay as potent and selective 11[beta]-HSD2 inhibitors. This positive response from biology triggered the selection of several candidates and their decoration with the C30 hydroxamic acid motif, another promising structural modification developed within the ASPEX-project, bringing forward a second generation of 11[beta]-HSD inhibitors.
The second part of the thesis was focused on neoglycosides of the glycyrrhetinic acid. A small compound family of spacered aminoethylthioglucuronides was prepared, having all structural features of glycyrrhizin except for the natural O-glycosidic bond which was formally replaced by the physiologically more stable thioglycosidic bond. The whole set of compounds was inactive in the enzymatic assay but gave promising results in the antiviral screening against influenza A virus. The last two fields of interest were dealing with the applicability of the direct glycosylation methodology of alkoxyamines with unprotected, unactivated reducing sugars on methoxyamino-derivatives of the glycyrrhetinic acid. The initially targeted 3[beta]-methoxyaminoglycosides of GA could not be prepared by means of direct glycosylation of the 3[beta]-methoxyamino-GA, but one prototype was synthesized via conventional glycosylation chemistry to prove the principal stability of such compounds. In contrast, the chemistry towards ethylamino-spacered methoxyaminoglycosides, was established in a small scope (glucose and glucuronic acid) as a proof-of-concept study and was extended into a supervised diploma thesis.
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-30086
http://hdl.handle.net/20.500.12708/13077
Library ID: AC07806680
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
Appears in Collections:Thesis

Files in this item:

Show full item record

Page view(s)

8
checked on Feb 18, 2021

Download(s)

62
checked on Feb 18, 2021

Google ScholarTM

Check


Items in reposiTUm are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.