Development of biodegradable thermoplastic polyurethane elastomers for electrospinning of vascular grafts

Abstract

Bioabbaubare thermoplastische Polyurethanelastomere (TPU) hergestellt aus Hexamethylendiisocyanat (HMDI), Polytetrahydrofuran (pTHF) als Macrodiol und Bis(2-hydroxyethyl)therephthalat (DET) als spaltbarer Kettenverlängerer, wurden in jüngster Zeit als geeignete Materialien für das Elektrospinnen von Blutgefäßersatzteilen untersucht.<br />In-vivo Abbaustudien zeigen gute Biokompatibilität, welche unabdingbar für die Verwendung als Scaffold-Materialen für das Tissue-Engineering ist. Obwohl die hergestellten TPUs erfolgreich an Ratten getestet wurden, wären verbesserte mechanische Eigenschaften für die Anwendung in größere Lebewesen wünschenswert. Die in-vivo Studie basierend auf HMDI als Diisocyanat deuteten ebenfalls den Bedarf einer schnelleren Abbaurate an. Das Material besitzt im Vergleich zum derzeit als Blutgefäßmaterial verwendeten, nicht abbaubaren TPU Pellethane schwächere mechanische Eigenschaften. An dieser Stelle knüpft diese Diplomarbeit an, in deren Rahmen TPUs mit verbesserten, mechanischen Eigenschaften und kontrollierten Abbau entwickelt werden sollten.<br />Der erste Schritt bestand aus dem Austausch des verwendeten, aliphatischen Diisocyanates HMDI durch die steiferen, alicyclischen Diisocyanate 4,4'-Methylenbis(cyclohexylisocyanat) (H12MDI), Isophorondiisocyanat (IPDI) und 1,3-Bis(isocyanatomethyl)cyclohexan (BIMC), unter Beibehaltung von pTHF als Soft-Block und DET als Kettenverlängerer. Es wurde der Einfluss der verschiedenen Diisocyanate und verschiedener Verhältnisse der Ausgangskomponenten aus die mechanischen und thermischen Eigenschaften, das Abbauverhalten und die Zelltoxizität der Abbauprodukte untersucht.<br />Die Ergebnisse belegen, dass die Verwendung alicyclischer statt aliphatischer Diisocyanate zu besseren mechanischen Eigenschaften für Anwendungen als Gefäß-Konstrukt führen (speziell für H12MDI und IPDI).<br />Alle hergestellten TPUs zeigten Bulk-Erosion und ihre Abbauprodukte keinerlei Zelltoxizität.<br />Um das Abbauverhalten zu verbessern, bei gleichzeitiger Beibehaltung der verbesserten mechanischen Eigenschaften, wurde der Versuche unternommen anstelle von Bulk-Erosion einen Oberflächenabbau, sog. Surface-Erosion, zu implementieren. Dieses Konzept basiert auf säurefreien Abbauprodukten, welche sonst zum einen zu Entzündungsreaktionen führen könnten, wenn diese in größerer Menge gleichzeitig freigesetzt werden und zum anderen auch den Abbau im Bulk autokatalysieren.<br />Aus dem als vielversprechendstes Diisocyanat ermittelten H12MDI und pTHF als Macrodiol und Bis(2-hydroxyethyl)disulfid (HEDS) als nicht-sauer spaltender Kettenverlängerer, wurde ein TPU hergestellt.<br />Weitere Polymere wurden aus H12MDI, Poly(hexamethylencarbonat)diol (p(HMC)D) und Bis(2-hydroxyethyl)terephthalat (DET) hergestellt, um die Auswirkung von spaltbaren Gruppen im Soft-Block auf die mechanischen und thermischen Eigenschaften, sowie das Abbauverhalten zu untersuchen.<br />Die Ergebnisse zeigen, dass der Austausch des spaltbare Estergruppen enthaltenden Kettenverlängerers, durch den neuen Kettenverlängerer HEDS zu Surface-Erosion führt. Der Austausch des pTHF-Soft-Blocks durch p(HMC)D resultierte auf Grund von DET in der Beibehaltung von Bulk-Erosion. Allerdings wurde wie gewünscht, eine leichte Erhöhung der Degradationsgeschwindigkeit festgestellt. Außerdem zeigt das Polymer überraschenderwiese durchaus geeignete Eigenschaften für das Gefäß-Tissue-Engineering, die aufgrund des unterschiedlichen Glasübergangs der beiden Macrodiole pTHF (Tg~-16.2°C) und p(HMC)D (Tg~6.7°C) nicht erwartet waren.<br />Die Verwendung von p(HMC)D als Soft-Block, H12MDI als Diisocyanat und HEDS als nicht-sauer spaltenden Kettenverlänger könnte zu vielversprechenden TPUs mit hervorragenden mechanischen Eigenschaften und gleichzeitig beschleunigter Surface-Erosion führen.<br />

Biodegradable thermoplastic polyurethanes (TPUs) based on hexamethylene diisocyanate (HMDI), polytetrahydrofuran (pTHF) as macrodiol and bis(2-hydroxyethyl) terephthalate (DET) as cleavable chain extender have recently been investigated as candidate materials for application as electrospun vascular grafts. In-vivo results indicate good biocompatibility which is essential for use as scaffold for tissue engineering. While the TPUs tested well in rat models, improved mechanical properties would be desirable for larger animals. Current results from in-vivo degradation test of TPUs based on aliphatic diisocyanate HMDI also reveal a beneficial influence of faster degradation rate. Compared to the state of the art non-degradable TPU Pellethane the mechanical properties are still not as good as the reference material. Therefore, the aim of the present study was to take a step forward and create TPUs with improved mechanical properties and controlled degradation. The first step was to exchange HMDI using the prepolymer method and synthesize TPUs in solution from more rigid alicyclic 4,4'-methylenebis(cyclohexylisocyanate) (H12MDI), isophorone diisocyanate (IPDI) or 1,3-bis(isocyanatomethyl)cyclohexane (BIMC) and keeping pTHF as soft-block and DET as chain extender. The effect of different diisocyanates and different ratios of the components on mechanical and thermal properties, degradation behavior and cytotoxicity of degradation products were studied. Results showed that using alicyclic instead of aliphatic diisocyanates provide better mechanical properties for VTE applications (in particular H12MDI and IPDI). All synthesized TPUs showed bulk erosion and the degradation products no cytotoxicity.<br />To improve degradation behavior and keep the mechanical properties on a high level, attempts were made to implement surface erosion instead of bulk erosion. This is realized by non-acidic degradation products which do not autocatalyse the degradation process and cannot lead to inflammation if released at once.<br />As H12MDI has found to be the auspicious diisocyanate, a TPU was synthesized from it, pTHF as macrodiol and bis(2-hydroxyethyl)disulfide (HEDS) as non acidic cleavable chain extender. A second TPU from H12MDI, poly(hexamethylencarbonat)diol (p(HMC)D) and bis(2-hydroxyethyl) terephthalate (DET) was synthesized to determine the effect of cleavable groups in the soft-block on the mechanical, thermal and degradation behavior.<br />The results showed that exchange of cleavable ester groups containing DET with a new chain extender HEDS led to a desired surface erosion mechanism. The exchange of soft-block pTHF with p(HMC)D led still to bulk erosion as DET is present. As desired a slightly faster degradation rate than polymers based on pTHF as soft-block has been found. The polymer revealed suitable mechanical properties for VTE which wasn't expected from the Tg differences of pTHF (Tg~-16.2°C) and p(HMC)D (Tg~6.7°C). Future TPUs based on p(HMC)D as soft-block, H12MDI as isocyanate and HEDS as non acidic degradable chain extender are promising candidates which could lead to polymers with combined outstanding mechanical properties and accelerated surface erosion.