Title: Investigations in the N-heterocyclic carbene controlled dehomologation of aldoses - selectivity and reactivity
Other Titles: Untersuchung der durch N-heterocyclische Carbene kontrollierten Abbau von Aldosen - Einfluss auf Selektivität und Reaktivität
Language: English
Authors: Suster, Christoph 
Qualification level: Diploma
Advisor: Mihovilovic, Marko  
Assisting Advisor: Stanetty, Christian  
Issue Date: 2021
Citation: 
Suster, C. (2021). Investigations in the N-heterocyclic carbene controlled dehomologation of aldoses - selectivity and reactivity [Diploma Thesis, Technische Universität Wien]. reposiTUm. https://doi.org/10.34726/hss.2021.89561
Number of Pages: 107
Qualification level: Diploma
Abstract: 
Kohlenhydrate sind die häufigsten Naturstoffe und ein wichtiger Bestandteil des natürlichen chiralen Substanzpools. Die Chemie der Zucker ist ein vielseitiges Feld, das in Gebieten wie Schutzgruppentechnik und Glykosylierungen sehr gut erfoscht ist, jedoch sind Zuckerinterkonversionen in der Literatur deutlich unterrepräsentiert, vor allem Reaktionen, die direkt die Carbonylfunktion adressieren, sind selten.In diesem Zusammenhang sind N-heterocyclische Carbene (NHCs) eine interessante neue Entwicklung im Bereich der Organokatalyse. Diese weisen ein sehr besonderes Reaktivitätsprofil auf, welches selektiv für die Umpolung von Aldehyden verwendet werden kann. Im Vergleich zu klassischen Umpolungsreaktionen kann das Katalyseprofil bei NHCs sehr genau eingestellt und leicht verändert werden, weshalb NHCs seit einigen Jahren in den Focus der Organokatalyseforschung gerückt sind.Kürzlich wurde ein Cross-Over zwischen NHCs und Kohlenhydraten publiziert, in dem die Aldehydefunktionalität von reduzierenden Zuckern verwendet wurde um unter Verbrauch des Zuckers Formaldehydequivalente zu erzeugen, welche dann in-situ dazu verwendet wurden Chalcone zu formylieren. Unsere Forschungsgruppe hatte die Idee, einen Perspektivenwechsel zu vollziehen, und konnte zeigen, dass der Zuckerabbau durch strategische Platzierung von Schutzgruppen gestoppt werden kann, wodurch dehomologierte Zucker gewonnen werden konnten. Die Forschungsarbeit ergab zwei Zucker und Katalysator Paare, die jeweils selektiv zum direkten Abbauprodukt führten oder eine bekannte Redoxlactonisierung eingingen, um selektiv 2-Deoxy-Lactone zu bilden. Jedoch war zu diesem Zeitpunkt nicht klar, was die Gründe für die Selektivität waren. Zusätzlich waren harsche und heterogene Reaktionsbedingungen erforderlich, weshalb die Transformation unrobust und anfällig für nicht näher definierte Nebenreaktionen war. Diese Arbeit versuchte wichtige Einflüsse auf die Selektivität und Reaktivität besser zu verstehen sowie ein generell besseres Verständnis über die komplexen Zusammenhänge dieser neuartigen Transformation zu erlangen. Während Vorarbeiten jeweils nur entweder die Zucker oder die Chalcone für ihre Untersuchungen im Blick hatten, wurde in dieser Arbeit versucht, die Gesamtheit der Vorgänge zu beleuchten indem beide Seiten der Transformation gemeinsam betrachtet wurden. In der Arbeit ist eine ausführliche Analyse des Einflusses des Anteils an offenkettigen Anteilen von Zuckern enthalten, welche nahelegt, dass der initiale Mutarotationsschritt geschwindigkeitsbestimmend ist.Ein großes Problem der bisherigen Reaktionsbedingungen war die Verwendung von K2CO3 als unlösliche Base, welche Unregelmäßigkeiten im Reaktionsausgang verursacht hat. Im Zuge der Studie wurden mehrere Basen auf deren Einfluss auf die Selektivtät der Reaktion untersucht und es konnte eine lösliche Base identifiziert werden, die das Heterogenitätsproblem löst.Weiters wurde ein spezielles Augenmerk auf die Identifikation von Nebenreaktionen gelegt, welche den Katalysator verbrauchen. Um solche Nebenreaktionen zu unterbinden wurde verschiedene Strategien untersucht und im Zuge dessen konnte eine neuartige Cyclisierungsreaktion gefunden werden, welche Gegendstand von Folgeuntersuchungen sein wird.Der wichtigste Fund war jedoch die Identifikation eines bisher unbekannten Reaktionswegs, durch den das Lacton-Nebenprodukt auf direktem Weg geformt wird. Eingehende Untersuchungen konnten zeigen, dass dieser Reaktionspfad in direkter Konkurrenz zur Dehomologisieurng steht und ganzheitlich neue Wege liefert die Selektivitätsphänomene der Reaktion zu erklären.Generell wurde in dieser Arbeit zu einem besseren Verständnis dieser neuartigen Zuckermethodik beigetragen und es konnten wichtige neue Ansätze geliefert werden um die Methode in eine generelle synthetische Anwendung zu entwickeln.

Carbohydrates are the most abundant natural compounds class and are an important part of natures chiral-pool. However, while the realm of carbohydrate chemistry is well explored in terms of elaborate protection group chemistry and glycosylations, interconversions of carbohydrate structures (based on addressing their carbonyl moiety) are underrepresented.In this light, N-heterocyclic carbenes (NHCs) are an interesting modern class of organocatalysts. Their unique reactivity profile, allowing for selective Umpolung chemistry of aldehydes with a precisely tunable catalytic profile, has earned them a place in the spotlight of recent research.A cross-over between NHCs and carbohydrates has recently been reported, targeting the aldehyde moiety of reducing sugars in a sacrificial manner to liberate formaldehyde equivalents to formylate chalcones via a Stetter reaction. Our group envisioned a change of perspective and has already shown that this transformation could be used to dehomologate carbohydrates by strategic placement of protection groups to intercept the catalytic cycle. Two pairs of catalyst and sugar were identified exhibiting high selectivity for the dehomologated product or, alternatively, for 2-deoxy-lactones, presumably a follow-up product forming after additional redoxlactonisation, as expected possible follow-up reaction of the dehomologated sugar into. However, the observed selectivity was not fully understood, and the method requires harsh and heterogeneous conditions, making the transformations somewhat unrobust provoking so far unidentified additional by-products. This thesis aimed at identifying some key influences on the selectivity and reactivity to obtain a deeper understanding of the full complexity of this new transformation. While preceding works focused on either the chalcone or the sugar side, individually, this work attempts on shining light onto the reaction from a more general standpoint, simultaneously investigating both sides of the transformation to observe dependencies on one another.Within this thesis, an in-depth investigation of the influence of the carbohydrate starting materials' open-chain content was conducted, suggesting that the initial mutarotation-step is rate determining.Another issue in the optimised conditions was the heterogeneity of the base K2CO3 which caused irregularities in the reaction outcomes. To this end, the influence of different bases on the reaction’s selectivity was studied, and a reaction-protocol using soluble bases was developed, which will likely prevent reproducibility problems in future investigations.Further, the transformation was surveyed for the existence of side-reactions tentatively consuming catalytically active species. Strategies to prevent side-reactions using specially designed Michael acceptors gave rise to a novel cyclisation reaction, for which proof of concept was delivered. This novel approach is currently under further investigation.While no NHC-activated side-reaction could be directly identified, strong evidence for an alternative mechanism to form redoxlactonisation product was gathered based on several experiments to elucidate the mechanism. This reaction pathway was proven to be a co-existing mechanism most-likely playing a significant role in the observed selectivity, giving rise to completely new explanations for selectivity control.Results compiled within this thesis contributed to the overall understanding of this novel carbohydrate methodology and allowed further hypothesis-driven investigations to develop a general and practical synthetic protocol.
Keywords: Kohlenhydrate; N-heterocyclische Carbene; Organokatalyse; Methodik
Carbohydrate; N-heterocyclic carbene; organocatalysis; methodology
URI: https://doi.org/10.34726/hss.2021.89561
http://hdl.handle.net/20.500.12708/17173
DOI: 10.34726/hss.2021.89561
Library ID: AC16182524
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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